Các thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm gần đây và nghiên cứu nuôi cấy tế bào cho thấy thuốc sốt rét chloroquin có thể có khả năng cho thấy hiệu quả điều trị chống lại COVID-19, một bệnh nhiễm trùng do virus lây lan nhanh chóng là nguyên nhân gây tử vong do viêm phổi mà trong đó khoảng 2,5% số người nhiễm bệnh. Dựa trên những phát hiện trên thử nghiệm lâm sàng sơ bộ, chloroquin đã được đưa vào hướng dẫn để điều trị COVID-19 tại Cộng hòa Nhân dân Trung Hoa. Tuy nhiên, cần thận trọng khi đưa ra giải thích sớm, vì các thử nghiệm lâm sàng vẫn đang tiếp diễn và dữ liệu thử nghiệm tạm thời chưa được công bố và chưa có loại vắc-xin nào được cấp phép cho hội chứng viêm đường hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 (SARS-CoV-2), loại virus gây ra COVID-19.

Chloroquin và dẫn xuất của nó hydroxychloroquin, có một lịch sử lâu dài là thuốc an toàn và rẻ tiền để sử dụng như là biện pháp phòng ngừa ở vùng sốt rét lưu hành và là phương pháp điều trị hàng ngày cho các bệnh tự miễn với tác dụng phụ phổ biến nhất là tổn thương mắt sau khi sử dụng lâu dài. Mặc dù các nghiên cứu trước đây đã tiết lộ rằng chloroquin có hoạt tính trị liệu chống lại virus, bao gồm cả coronavirus OC43 ở người trên mô hình động vật và SARS-CoV trong nghiên cứu nuôi cấy tế bào, cơ chế chống virus của chloroquin vẫn chỉ là suy đoán. Chloroquin đã được quan tâm trong lĩnh vực nano để nghiên cứu sự hấp thu ở kích thước nano trong các tế bào, và do đó, những hiểu biết về tương tác hạt nano tổng hợp với các tế bào trong sự hiện diện của chloroquin có thể tiết lộ các cơ chế hoạt động ở giai đoạn đầu trước khi nhân lên của virus. Cụ thể, các nghiên cứu dưới dạng nano có thể cung cấp manh mối về sự thay đổi do chloroquin gây ra của sự hấp thu tế bào SARS-CoV-2.

Cơ chế của cloroquin

Các cơ chế chính xác thông qua đó chloroquin có thể hoạt động để làm giảm nhiễm trùng SARS-CoV-2 rất đáng quan tâm, vì thông tin này có thể có giá trị để xác định các nhằm dự phòng và điều trị mới. Cloroquin là một bazơ yếu sẽ hướng vào các bào quan có pH thấp bao bọc màng, cản trở quá trình axit hóa của chúng. Trong ký sinh trùng plasmodium gây sốt rét, chloroquin tích lũy trong không bào tiêu hóa, nơi được cho là ngăn chặn quá trình giải độc phụ thuộc pH của heme, được tạo ra khi tiêu thụ hemoglobin ký sinh để có được axit amin tự do. Hiệu ứng cô lập này cũng rõ ràng trong các tế bào động vật có vú, trong đó điều trị bằng chloroquin dẫn đến sự gia tăng pH lysosomal.

Suy đoán về tác dụng kháng virus do chloroquin gây ra bao gồm ức chế phản ứng tổng hợp và nhân lên của virus phụ thuộc pH và phòng ngừa glycoprotein bao bọc virus cũng như glycosylation protein thụ thể. Chloroquin cũng có thể ức chế sự lắp ráp virion trong các cấu trúc giống như lớp trung gian reticulum-Golgi (ERGIC). Ngoài ra, có khả năng chloroquin thể hiện tác dụng trên vật chủ, độc lập với tác động trực tiếp của virus, bằng cách làm giảm biểu hiện của các yếu tố gây viêm và thụ thể mà nó là nguyên nhân gây ra hội chứng suy hô hấp cấp tính, nguyên nhân chính gây tử vong liên quan đến coronavirus.

Chloroquin ức chế nhập bào của tiểu phân dạng nano

Người ta đã chứng minh rằng chloroquin là một chất ức chế phổ rộng việc nhập bào hạt nano bởi các đại thực bào cư trú. Do đó, chloroquin làm giảm sự tích tụ của các hạt nano tổng hợp có kích thước khác nhau (14 -2600nm) với dạng hình cầu trong các dòng tế bào, cũng như trong hệ thống thực bào đơn nhân của chuột để đáp ứng với liều chloroquin. Các nghiên cứu về cơ chế đã tiết lộ rằng chloroquin làm giảm sự biểu hiện của protein lắp ráp clathrin liên kết phosphatidylinositol (PICALM), một trong ba protein phong phú nhất trong việc liên kết với clathrin. PICALM là một bộ nối với clathrin để cảm nhận và điều khiển độ cong của màng, do đó điều chỉnh tốc độ nhập bào.

Hiệu quả của chloroquin với SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 có kích thước (60nm-140nm) và có dạng hình cầu như các hạt nano tổng hợp thường được nghiên cứu. Do đó, có thể một trong những cơ chế chịu trách nhiệm về hiệu quả điều trị của chloroquin chống lại SARS-CoV-2 là giảm khả năng nhập bào qua trung gian clathrin của các cấu trúc nano do ức chế PICALM (Hình 1). Các coronaviridae khác được biết là xâm nhập vào tế bào chủ thông qua quá trình nhập bào qua thụ thể. Ví dụ, virus SARS-CoV được xác định vào năm 2003 và virus coronavirus NL63 (HCoV-NL63) được xác định vào năm 2004 liên kết với thụ thể enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2), kích hoạt quá trình nhập màng. Cả hai cơ chế nhập bào phụ thuộc vào clathrin và clathrin / caveolae đã được mô tả cho sự xâm nhập của SARS-CoV trong tế bào người. SARS-CoV-2 có thể sử dụng các cơ chế tương tự qua trung gian ACE2 để vào tế bào.

Hình 1: Cơ chế của cloroquin chống lại COVID 19

Nghiên cứu tương lai đánh giá hiệu quả của cloroquin trên COVID 19

Trong trường hợp dữ liệu thử nghiệm lâm sàng xác minh những phát hiện ban đầu về hoạt động của chloroquin ở bệnh nhân COVID-19, các nghiên cứu tiếp theo sẽ là cần thiết để hiểu các phác đồ điều trị dự phòng và điều trị tối ưu nhất, ví dụ như về quần thể bệnh nhân, giai đoạn bệnh và liều lượng. Ngoài ra, các nghiên cứu tiền lâm sàng sẽ có giá trị trong việc xác định thêm các cơ chế chống SARS-CoV-2 qua trung gian chloroquin tiềm năng, bao gồm cả việc ức chế nhập bào trong tế bào chủ. Các virion giả với virut SARS-CoV-2 sẽ có lợi cho việc đánh giá các yêu cầu xâm nhập tế bào trong một hệ thống đơn giản và các nghiên cứu miễn dịch huỳnh quang có thể xác định vị trí virion trong các tế bào được điều trị bằng thuốc.

Tuy nhiên, cần thận trọng để tránh những diễn giải sớm về kết quả lâm sàng và tiền lâm sàng. Trên thực tế, chloroquin đã cho thấy hoạt động trị liệu chống lại virus Ebola trong nuôi cấy tế bào nhưng các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy kết quả ngược lại. Thêm vào đó, trong trường hợp virus chikungunya, chloroquin cho thấy tác dụng có lợi trong ống nghiệm nhưng lại gây nhiễm trùng trầm trọng hơn trên mô hình động vật và thiếu tác dụng điều trị, đồng thời làm tăng nguy cơ đau khớp trong một nghiên cứu lâm sàng.

Lược dịch

Lê Hoàng Hảo

Tài liệu tham khảo:

• Tony Y. Hu et al (2020), “ Insights from nanomedicine into chloroquine efficacy agains COVID 19”, Nature Nanotechnology, 15 (4), 247-249.