1. Giới thiệu

Trong nhiều thập kỷ, nghiên cứu thuốc chủ yếu được thực hiện trên nam giới, dẫn đến việc các khác biệt về đáp ứng thuốc giữa hai giới chưa được đánh giá đầy đủ. Trường hợp tirilazad vào những năm 1990 cho thấy thuốc cải thiện rõ ở nam giới nhưng không ở phụ nữ, làm nổi bật tầm quan trọng của việc xem xét yếu tố giới tính ngay từ giai đoạn phát triển thuốc. Phụ nữ được ghi nhận gặp tác dụng không mong muốn gần gấp đôi nam giới, một phần do phác đồ điều trị thường được xây dựng dựa trên dữ liệu từ nam giới. Bên cạnh đó, các yếu tố nội tiết, đặc biệt là estrogen và những thay đổi trong giai đoạn mãn kinh, có thể ảnh hưởng đáng kể đến dược động học và dược lực học của thuốc, làm thay đổi nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả điều trị. Những khác biệt này cho thấy sự cần thiết của cá thể hóa liều dùng và chiến lược điều trị theo giới tính trong thực hành lâm sàng.

2. Vai trò của Estrogen: Nội sinh và Ngoại sinh

Estrogen, chủ yếu là β-estradiol, là nhân tố chính gây ra sự khác biệt dược động học không chỉ giữa hai giới mà còn ngay trong chính cơ thể người phụ nữ qua các giai đoạn cuộc đời

• Hormone nội sinh: Nồng độ estradiol thay đổi theo chu kỳ kinh nguyệt (tăng cao trước khi rụng trứng và trong pha hoàng thể), tăng vọt gấp 9 lần trong thai kỳ và giảm mạnh tới 90% sau khi mãn kinh
• Hormone ngoại sinh: Thuốc tránh thai đường uống (OC) và liệu pháp thay thế hormone (HRT) đưa vào cơ thể các loại estrogen tổng hợp hoặc tương đương sinh học, có khả năng tương tác và làm thay đổi hoạt động của các enzyme chuyển hóa thuốc

3. Sự khác biệt giới tính ảnh hưởng thế nào đến hấp thu thuốc?

Sự khác biệt giới tính, đặc biệt là dưới tác động của các hormone sinh dục như estrogen, gây ra những thay đổi đáng kể trong quá trình hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa thông qua bốn yếu tố sinh lý chính:

• Độ pH của dạ dày: Phụ nữ thường tiết ít axit dạ dày hơn nam giới, dẫn đến độ pH trong dạ dày cao hơn (trung bình là 2,79 so với 2,16 ở nam giới). Điều này ảnh hưởng đến khả năng hòa tan của thuốc: các thuốc có bản chất là bazơ yếu sẽ được hấp thu dễ dàng hơn trong môi trường ít axit này, trong khi các thuốc là axit yếu lại được hấp thu tốt hơn trong môi trường axit mạnh hơn.
• Tốc độ tháo rỗng dạ dày: Estrogen làm chậm nhu động dạ dày, khiến thời gian tháo rỗng dạ dày ở phụ nữ (trung bình 118 phút) lâu hơn đáng kể so với nam giới (91,4 phút). Việc thuốc lưu lại lâu hơn ở dạ dày có thể làm giảm khả năng hấp thu của hầu hết các loại thuốc, tùy thuộc vào độ ổn định của chúng trong môi trường axit và chỉ số pKa. Sự khác biệt này có xu hướng giảm đi sau khi phụ nữ bước vào giai đoạn mãn kinh.
• Thời gian vận chuyển qua ruột: Thời gian vận chuyển thuốc trong ruột non ở phụ nữ dài hơn nam giới do estrogen làm giãn cơ trơn và giảm nhu động ruột. Thời gian vận chuyển chậm hơn cũng được quan sát thấy rõ rệt trong giai đoạn cuối của chu kỳ kinh nguyệt (pha hoàng thể).
• Nồng độ protein vận chuyển P-glycoprotein (P-gp): P-gp là một bơm đẩy thuốc từ tế bào trở lại lòng ruột, làm giảm sự hấp thu thuốc vào máu. Các nghiên cứu cho thấy nam giới có mức độ biểu hiện P-gp ở ruột non cao hơn đáng kể so với phụ nữ, điều này có khả năng dẫn đến việc hấp thu thuốc ở nam giới thấp hơn so với nữ giới đối với các thuốc là cơ chất của protein này.

Tóm lại, những khác biệt về sinh lý này khiến quá trình hấp thu thuốc không đồng nhất giữa hai giới, thường dẫn đến việc phụ nữ đạt nồng độ thuốc trong máu cao hơn nam giới khi dùng cùng một liều lượng.

4. Sự khác biệt trong giai đoạn Phân bố (Distribution)

Sự phân bố thuốc phụ thuộc vào kích thước cơ thể, thành phần mô và lưu lượng máu:

• Thành phần cơ thể: Phụ nữ thường có kích thước cơ thể nhỏ hơn, tỷ lệ mỡ cao hơn và khối lượng cơ/nước thấp hơn nam giới. Do đó, các thuốc tan trong mỡ (lipophilic) sẽ có thể tích phân bố lớn hơn và thời gian bán thải dài hơn ở phụ nữ, trong khi các thuốc tan trong nước.
• Hệ thống tuần hoàn: Phụ nữ có cung lượng tim thấp hơn (5,6 so với 6,7 L/phút) và lưu lượng máu đến các cơ quan (gan, thận) cũng thấp hơn khoảng 10-20% so với nam giới, ảnh hưởng đến tốc độ phân phối thuốc đến các mô đích
• Liên kết Protein: Mặc dù albumin không khác biệt đáng kể, nhưng nồng độ α-1 acid glycoprotein (AGP) - protein chính gắn kết các thuốc có tính bazơ - bị ảnh hưởng bởi estrogen thông qua quá trình glycosyl hóa ở gan. Estrogen cũng làm tăng các globulin gắn kết đặc hiệu như sex-hormone-binding globulins (SHBG). Sự thay đổi này có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ thuốc tự do (có hoạt tính) trong máu

5. Sự khác biệt trong giai đoạn Chuyển hóa (Metabolism)

Gan là cơ quan chuyển hóa chính, và đây là nơi sự khác biệt giới tính thể hiện rõ rệt nhất thông qua các enzyme CYP450 và UGT.

A/ Hệ thống Enzyme Cytochrome P450 (Phase I):

• CYP1A2: Phụ nữ có hoạt tính CYP1A2 thấp hơn nam giới. Estrogen ức chế mạnh mẽ enzyme này, do đó phụ nữ dùng thuốc tránh thai hoặc phụ nữ tiền mãn kinh (nồng độ estrogen cao) sẽ chuyển hóa các thuốc là cơ chất của CYP1A2 (như clozapine, caffeine) chậm hơn.
• CYP3A4: Đây là enzyme quan trọng nhất, chuyển hóa hơn 50% các loại thuốc hiện nay. Ngược lại với CYP1A2, CYP3A4 thường hoạt động mạnh hơn ở phụ nữ (có thể cao hơn 20-30% ở phụ nữ trẻ so với nam giới cùng tuổi). Điều này dẫn đến việc phụ nữ thải trừ các thuốc như midazolam, nifedipine hay tacrolimus nhanh hơn nam giới. Tuy nhiên, hoạt tính này giảm đi đáng kể sau khi mãn kinh do sự sụt giảm estrogen.
• CYP2C19: Cả estrogen nội sinh và ngoại sinh đều ức chế biểu hiện của CYP2C19. Phụ nữ dùng thuốc tránh thai có hoạt tính enzyme này thấp hơn khoảng 50% so với người không dùng.

B/ Hệ thống Enzyme UGT (Phase II):

Quá trình liên hợp glucuronide giúp thuốc dễ tan trong nước để thải trừ qua thận.

• UGT1A4: Enzyme này được kích thích bởi estrogen. Điển hình là thuốc lamotrigine: nồng độ estrogen cao (khi dùng thuốc tránh thai hoặc trong thai kỳ) làm tăng chuyển hóa lamotrigine đáng kể, dẫn đến nguy cơ không kiểm soát được cơn động kinh do nồng độ thuốc trong máu giảm thấp.
• UGT2B17: Biểu hiện ở nam giới cao gấp 4 lần so với nữ giới, dẫn đến sự khác biệt lớn trong chuyển hóa một số loại thuốc nhất định.

6. Sự khác biệt trong giai đoạn Thải trừ (Excretion)

Thận là cơ quan đào thải chính. Chức năng thận ở phụ nữ nhìn chung thấp hơn khoảng 20% so với nam giới.

• Mức lọc cầu thận (GFR): Do kích thước cơ thể nhỏ hơn và cung lượng tim thấp hơn, GFR ở phụ nữ thấp hơn nam giới khoảng 10%.
• Tác động của Estrogen: Trong pha hoàng thể của chu kỳ kinh nguyệt, GFR có thể tăng nhẹ do nồng độ estrogen cao, nhưng sau mãn kinh, GFR giảm dần.
• Sự bài tiết qua ống thận: Hoạt động của các protein vận chuyển tại thận (như P-gp thận) cũng thấp hơn ở nữ giới, dẫn đến việc thải trừ các thuốc như digoxin chậm hơn ở nam giới.

7. Các ví dụ thuốc điển hình trên lâm sàng

• Lamotrigine: Thuốc tránh thai chứa estrogen làm tăng thải trừ lamotrigine từ 50-60%. Sau khi mãn kinh, sự sụt giảm estrogen khiến nồng độ lamotrigine trong máu tăng cao, có thể gây ngộ độc nếu không điều chỉnh liều.
• Tacrolimus: Phụ nữ tiền mãn kinh thải trừ tacrolimus nhanh hơn nam giới do hoạt tính CYP3A4 cao. Sau mãn kinh, tốc độ này giảm xuống rõ rệt.
• Clozapine: Nồng độ clozapine trong máu ở phụ nữ thường cao hơn nam giới từ 18-40% do hoạt tính CYP1A2 thấp. Phụ nữ dùng thuốc tránh thai có thể đạt nồng độ clozapine cao gấp 2-3 lần bình thường, đòi hỏi phải giảm liều để tránh tác dụng phụ.
• Insulin và Rosuvastatin: Các nghiên cứu cho thấy phụ nữ sau mãn kinh cần liều insulin thấp hơn và có nồng độ rosuvastatin trong máu thấp hơn so với trước mãn kinh, cho thấy sự thay đổi chuyển hóa toàn diện sau khi ngừng tác động của estrogen.

8. Ý kiến chuyên gia và Định hướng tương lai

Hiểu biết về ảnh hưởng của giới tính và estrogen là chìa khóa để tối ưu hóa và cá thể hóa việc điều trị. Việc áp dụng cùng một chế độ liều cho cả hai giới dẫn đến tình trạng điều trị dưới mức hoặc quá liều, gây ra các ADR không đáng có ở phụ nữ.

Các chuyên gia đề xuất:

1. Cần thực hiện các nghiên cứu dược động học phân biệt giới tính ngay từ giai đoạn sớm của quá trình phát triển thuốc.
2. Sử dụng mô hình PBPK (dược động học dựa trên sinh lý) để dự đoán sự biến đổi nồng độ thuốc theo chu kỳ kinh nguyệt và giai đoạn mãn kinh.
3. Ưu tiên nghiên cứu các thuốc là cơ chất của CYP1A2 và CYP3A4, vì đây là những enzyme chịu ảnh hưởng mạnh nhất bởi giới tính và hormone.
4. Theo dõi nồng độ thuốc định kỳ ở phụ nữ trong các giai đoạn chuyển đổi hormone quan trọng (như khi bắt đầu/ngừng thuốc tránh thai, hoặc giai đoạn tiền mãn kinh) để điều chỉnh liều kịp thời.

Tóm lại, sự khác biệt giới tính trong dược động học là một thực tế sinh học phức tạp nhưng có thể dự đoán được. Việc tích hợp các yếu tố về giới tính và tình trạng hormone vào thực hành lâm sàng không chỉ giúp cải thiện hiệu quả điều trị mà còn giảm thiểu đáng kể rủi ro về tác dụng phụ, hướng tới một nền y tế công bằng và chính xác hơn cho cả nam và nữ.

Tài liệu tham khảo:

1. Panetta JA, Srinivasan U. Gender based medicine. Annu Rep Med Chem. 1998;33:358.
2. Haley EC, Kassell NF, Apperson-Hansen C, et al. A randomized, double-blind, vehicle-controlled trial of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a cooperative study in North America. J Neurosurg. 1997;86(3):467–474. doi: 10.3171/jns.1997.86.3.0467
3. Bosch, E. L., Sommer, I. E. C., & Touw, D. J. (2025). The influence of female sex and estrogens on drug pharmacokinetics: what is the evidence?. Expert opinion on drug metabolism & toxicology, 21(6), 637–647. https://doi.org/10.1080/17425255.2025.2481891