I. Bối cảnh và sự chuyển dịch quan điểm nghiên cứu

Trong nhiều thập kỷ, phụ nữ mang thai và cho con bú thường bị loại trừ khỏi các thử nghiệm lâm sàng do lo ngại về nguy cơ đối với thai nhi và trẻ sơ sinh, dẫn đến khoảng trống đáng kể về dữ liệu dược động học, tính an toàn và hiệu quả của thuốc trên nhóm đối tượng này. Tuy nhiên, quan điểm nghiên cứu hiện đại đã có sự chuyển dịch quan trọng: thay vì xem họ đơn thuần là “nhóm dễ bị tổn thương”, cộng đồng khoa học nhấn mạnh nhu cầu bảo vệ họ thông qua việc tham gia nghiên cứu một cách có kiểm soát và đạo đức. Điều này càng trở nên cấp thiết khi tỷ lệ sử dụng thuốc trong thai kỳ ngày càng gia tăng, đặc biệt trong điều trị các bệnh mạn tính và rối loạn sản khoa.

II. Những thay đổi sinh lý và dược động học (PK) đặc thù

1. Biến đổi quá trình ADME: Mang thai gây ra những thay đổi lớn về hấp thu (giảm nhu động ruột), phân bố (tăng thể tích huyết tương), chuyển hóa (thay đổi hoạt động của enzyme CYP450) và thải trừ (tăng mức lọc cầu thận).

2. Tương tác thuốc và di truyền dược học:

    ◦ Sự thay đổi enzyme gan và lưu lượng máu làm biến đổi mức độ tương tác thuốc (DDI), ví dụ như các thuốc điều trị HIV.

    ◦ Biến thể di truyền (như CYP2D6) kết hợp với thay đổi do thai kỳ có thể làm thay đổi đáng kể nồng độ thuốc trong máu, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị (như thuốc chống trầm cảm).

3. Tác động của bệnh lý: Các tình trạng như béo phì hoặc nhiễm trùng hậu sản làm tăng thêm sự phức tạp cho quá trình dược động học

III. Tiến bộ trong dữ liệu lâm sàng và Vai trò của các mô hình dược lý định lượng

1. Xu hướng thử nghiệm lâm sàng: Phân tích dữ liệu từ 1999-2024 cho thấy số lượng thử nghiệm trên phụ nữ mang thai và cho con bú đang tăng dần, đặc biệt sau khi Quy định ghi nhãn thuốc (PLLR) năm 2015 của FDA có hiệu lực.

2. Giá trị của các mô hình toán học:

    ◦ Mô hình PBPK (Dược động học dựa trên sinh lý): giúp dự đoán liều lượng thuốc thông qua phương pháp tiếp cận theo cơ chế, mô phỏng quá trình vận chuyển thuốc khắp cơ thể bằng cách đại diện cho các mô và cơ quan như các ngăn (compartments) được kết nối với nhau. Dưới đây là cách thức mô hình này hỗ trợ dự đoán và tối ưu hóa liều lượng:

• Tích hợp dữ liệu đa dạng: PBPK tổng hợp thông tin từ nhiều nguồn bao gồm dữ liệu lâm sàng, in vitro (thử nghiệm trong ống nghiệm), in vivo (thử nghiệm trên động vật) và ex vivo (thử nghiệm trên mô biệt lập) để hiểu rõ sự thay đổi dược động học ở mẹ và thai nhi.

• Mô phỏng các thay đổi sinh lý đặc thù: Mô hình này kết hợp các dữ liệu chi tiết về sinh lý, sinh hóa và phân tử cụ thể cho từng giai đoạn, chẳng hạn như sự thay đổi lưu lượng máu, hoạt động của enzyme gan và sự phát triển của nhau thai trong suốt các tam cá nguyệt. Điều này cho phép dự đoán nồng độ thuốc trong máu mẹ và mức độ tiếp xúc của thai nhi một cách chính xác.

• Dự đoán sự chuyển dịch thuốc vào sữa mẹ: Trong giai đoạn cho con bú, mô hình PBPK tích hợp các đặc tính hóa lý của thuốc (như độ hòa tan trong lipid, liên kết protein) cùng với các đặc điểm sinh hóa của sữa mẹ để dự đoán lượng thuốc mà trẻ sơ sinh có thể hấp thụ.

• Tối ưu hóa liều lượng trong các tình huống phức tạp:

              ◦ Điều chỉnh liều theo giai đoạn: Ví dụ, đối với thuốc lamotrigine, mô hình hóa giúp xác định nhu cầu tăng liều từ 150 mg lên đến 250 mg hai lần mỗi ngày khi thai kỳ tiến triển để duy trì nồng độ hiệu quả trong máu.

              ◦ Quản lý tương tác thuốc (DDI): PBPK được dùng để dự đoán liều lượng cần thiết để vượt qua tác động của các tương tác thuốc phức tạp, chẳng hạn như việc điều chỉnh liều atazanavir khi dùng chung với rifampicin.

• Tạo ra các quần thể ảo: Với sức mạnh tính toán ngày càng tăng, mô hình PBPK có thể tạo ra các quần thể ảo để mô phỏng và dự đoán kết quả điều trị, giúp thiết kế các thử nghiệm lâm sàng hiệu quả hơn và giảm bớt gánh nặng thử nghiệm trực tiếp trên phụ nữ mang thai.

Nhờ khả năng cơ chế hóa này, mô hình PBPK đóng vai trò là "chìa khóa" để chuyển đổi các dữ liệu phức tạp thành các chiến lược điều trị an toàn và cá nhân hóa cho phụ nữ mang thai và cho con bú

    ◦ Mô hình NLME (Hiệu ứng hỗn hợp phi tuyến tính): Phân tích các mối quan hệ phức tạp để mô tả hồ sơ thuốc và sự biến thiên giữa các cá thể.

3. Tối ưu hóa liều lượng: Sử dụng mô hình để điều chỉnh liều cho từng giai đoạn thai kỳ (ví dụ: tăng liều lamotrigine trong tam cá nguyệt thứ ba để duy trì hiệu quả chống co giật).

IV. Những đổi mới về công nghệ và Phương pháp tiếp cận hiện đại

1. Thu thập mẫu tiên tiến: Sử dụng các phương pháp ít xâm lấn như vết máu khô (dried blood spots) hoặc mẫu sữa khô để giảm bớt gánh nặng cho người tham gia.

2. Mô hình tiền lâm sàng mới:

    ◦ Organ-on-chip: Công nghệ "nhau thai trên chip" (placenta-on-a-chip) và "vú trên chip" để nghiên cứu cơ chế vận chuyển thuốc ở mức độ tế bào.

    ◦ Mô hình ex vivo: Sử dụng nhau thai sau sinh để nghiên cứu tỷ lệ chuyển dịch thuốc mà không gây hại cho mẹ và thai nhi.

3. Trí tuệ nhân tạo (AI) và Học máy (ML): Ứng dụng để khai thác dữ liệu lớn từ các cơ sở dữ liệu đăng ký, giúp dự đoán khả năng thuốc đi vào sữa mẹ dựa trên cấu trúc phân tử.

V. Kết luận

Hướng tới sự công bằng trong dược trị liệu đòi hỏi việc tích hợp các nghiên cứu dược lý trên phụ nữ mang thai và cho con bú ngay từ giai đoạn sớm của quá trình phát triển thuốc, thay vì trì hoãn đến giai đoạn hậu mãi (Phase IV). Cách tiếp cận chủ động này không chỉ giúp tối ưu hóa thiết kế thử nghiệm mà còn tạo nền tảng dữ liệu vững chắc về dược động học, hiệu quả và độ an toàn. Trong tương lai, sự kết hợp giữa dữ liệu lâm sàng, nghiên cứu thực nghiệm và các mô hình định lượng tiên tiến sẽ góp phần thu hẹp khoảng trống kiến thức, bảo đảm nhóm đối tượng này được tiếp cận các liệu pháp điều trị dựa trên bằng chứng khoa học và tiêu chuẩn an toàn cao.

Nguồn: Otieno, D., Ojara, F. W., Richardson, N., Waitt, C., Zhao, P., & Hartman, D. (2026). Treating Pregnant and Lactating Women: Insights from Clinical Pharmacology. Annual review of pharmacology and toxicology, 66(1), 191–210. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-071724-014725