Ngoài NDMA và NDEA, nhiều nitrosamine khác cũng được ghi nhận là tạp chất đáng lo ngại. Do đó, một cách tiếp cận dựa trên khoa học và đánh giá rủi ro đã được thiết lập nhằm xác định, đánh giá và kiểm soát nguy cơ nhiễm nitrosamine trong dược chất và sản phẩm thuốc. FDA đã khuyến nghị các giới hạn AI dựa trên phương pháp phân loại mức độ gây ung thư dự đoán cho các tạp chất nitrosamine có cấu trúc tương đồng với dược chất (nitrosamine drug substance-related impurities – NDSRIs).
Như đã trình bày trong phần 1, nitrosamine là nhóm hợp chất có độc tính cao, có khả năng gây đột biến và ung thư. Các tạp chất này đã được phát hiện trong một số dược chất và thành phẩm thuốc. Sự kiện năm 2018, khi NDMA và NDEA được phát hiện trong các lô dược chất valsartan và thuốc chứa valsartan sản xuất theo một số quy trình tổng hợp nhất định, đã làm dấy lên mối lo ngại trên toàn cầu. Từ đó, các quy trình tổng hợp dược chất đã được rà soát lại, đồng thời nhiều phương pháp phân tích được phát triển nhằm phát hiện và định lượng các tạp chất nitrosamine.
Khi ngày càng có nhiều dược phẩm được đánh giá và kiểm nghiệm, nhiều nitrosamine khác ngoài NDMA và NDEA cũng được ghi nhận là tạp chất đáng lo ngại. Do đó, một cách tiếp cận dựa trên khoa học và đánh giá rủi ro đã được thiết lập nhằm xác định, đánh giá và kiểm soát nguy cơ nhiễm nitrosamine trong dược chất và sản phẩm thuốc.
FDA đã khuyến nghị các giới hạn AI dựa trên phương pháp phân loại mức độ gây ung thư dự đoán cho các tạp chất nitrosamine có cấu trúc tương đồng với dược chất (nitrosamine drug substance-related impurities – NDSRIs). Theo đó, các chất này được phân chia thành 5 nhóm độc tính với mức AI tương ứng như sau:
Hình: con đường sinh ra nitrosamin trong quá trình sản xuất thuốc
Phân loại giới hạn AI theo mức độ độc tính:
- Mức 1:
- Đặc điểm: Gồm các nitrosamine có khả năng gây ung thư cao, thuộc nhóm “Cohort of Concern” theo hướng dẫn ICH M7(R1).
- AI: 26,5 ng/ngày
- Mức 2:
- Đặc điểm: Dựa trên NDMA và NNK – hai nitrosamine có độc tính cao đã được nghiên cứu rộng rãi.
- AI: 100 ng/ngày
- Mức 3:
- Đặc điểm: Các nitrosamine có độc tính gây ung thư ước tính thấp hơn nhóm 2 khoảng 4 lần.
- AI: 400 ng/ngày
- Mức 4:
- Đặc điểm: Có khả năng được chuyển hóa nhưng không theo cơ chế hydroxyl hóa α, hoặc đường chuyển hóa không thuận lợi, dẫn đến nguy cơ thấp.
- AI: 1500 ng/ngày (tương ứng với ngưỡng TTC (Threshold of Toxicological Concern) theo ICH M7(R2))
- Mức 5:
- Đặc điểm: Không dự đoán được chuyển hóa theo con đường tạo sản phẩm gây độc, hoặc tạo sản phẩm không tương tác với DNA.
- AI: 1500 ng/ngày (TTC)
Danh sách các nitrosamine đã được ghi nhận
|
Tên tạp chất
|
Viết tắt
|
Công thức phân tử
|
AI (ng/ngày)
|
|
Nitrosodimethylamine (N-Methyl-N-nitrosomethanamine)
|
NDMA
|
C₂H₆N₂O
|
100
|
|
Nitrosodiethylamine (N-Ethyl-N-nitrosoethanamine)
|
NDEA
|
C₄H₁₀N₂O
|
26,5
|
|
Nitrosodiisopropylamine (N-Isopropyl-N-nitrosoisopropylamine)
|
NDIPA
|
C₆H₁₄N₂O
|
26,5
|
|
Nitrosoethylisopropylamine (N-Ethyl-N-nitroso-2-propanamine)
|
NEIPA
|
C₅H₁₂N₂O
|
26,5
|
|
Nitrosodibutylamine (N-Butyl-N-nitroso-1-butanamine)
|
NDBA
|
C₈H₁₈N₂O
|
26,5
|
|
Nitrosomethylphenylamine (N-Methyl-N-nitrosophenylamine)
|
NMPA
|
C₇H₈N₂O
|
26,5
|
|
Nitrosomethylaminobutyric acid
|
NMBA
|
C₅H₁₀N₂O₃
|
26,5
|
Nguồn: Dữ liệu tổng hợp từ FDA, EMA, Health Canada và các cơ quan quản lý khác.
Việc kiểm soát nitrosamine trong dược phẩm đòi hỏi các phương pháp thử nghiệm có độ chính xác và độ nhạy cao. Các hướng dẫn phương pháp phân tích đã được công bố bởi các cơ quan quản lý như FDA, Dược điển châu Âu (Ph. Eur.) và EDQM sẽ được trình bày trong phần tiếp theo: Nitrosamin (P3): Phương pháp phân tích