1. PALE là gì?

PALE (Post-Antibiotic Leukocyte Enhancement – Tăng cường bạch cầu sau kháng sinh) là một lý thuyết mô tả hiện tượng bạch cầu, đặc biệt là đại thực bào, tăng cường hoạt tính diệt khuẩn sau khi tiếp xúc với kháng sinh, ngay cả khi nồng độ kháng sinh đã giảm xuống dưới ngưỡng gây chết vi khuẩn. Đây được xem như một nhánh của hiệu ứng hậu kháng sinh (PAE), nhấn mạnh vai trò điều hòa miễn dịch của kháng sinh lên tế bào chủ hơn là chỉ dựa vào tác dụng trực tiếp lên vi khuẩn.

2. Các cơ chế của PALE

Hiện tượng PALE (Post-Antibiotic Leukocyte Enhancement) được giải thích thông qua hai cơ chế chính:

2.1. Cơ chế trung tâm của PALE (không đặc hiệu nhóm thuốc)

• Tăng độ nhạy của vi khuẩn với bạch cầu sau tiếp xúc kháng sinh:

  • Sau khi bị tác động bởi kháng sinh (kể cả ở nồng độ dưới MIC), nhiều vi khuẩn trở nên dễ bị thực bào và tiêu diệt hơn do thay đổi cấu trúc vách, màng hoặc bị tổn thương hệ thống sửa chữa.

  • Đây là cơ chế phổ biến được công nhận từ lâu và không đặc hiệu cho nhóm kháng sinh nào.

• Kháng sinh tích lũy trong bạch cầu và duy trì hoạt tính sau khi nồng độ ngoại bào giảm:

  • Một số kháng sinh (đặc biệt là kháng sinh kỵ nước như macrolide, FQ) tích lũy nội bào, đặc biệt trong lysosome của đại thực bào và bạch cầu trung tính.

  • Điều này tạo ra hiệu ứng “kéo dài” nội bào, dù nồng độ trong huyết tương đã giảm, góp phần tạo nên PALE.

• Điều hòa miễn dịch thứ phát qua kháng sinh:

  • Nhiều kháng sinh có thể tác động gián tiếp lên chức năng miễn dịch bẩm sinh, chẳng hạn thúc đẩy quá trình autophagy, trưởng thành lysosome, hay điều hòa các chất trung gian gây viêm.

  • Những điều chỉnh này giúp đại thực bào tăng hiệu quả tiêu diệt vi khuẩn nội bào, tạo nên PALE độc lập với tác dụng diệt khuẩn trực tiếp.

2.2. Cơ chế PALE đặc hiệu qua nhóm fluoroquinolone (FQ)

Gần đây, nhóm FQ (như ciprofloxacin, enrofloxacin) được chứng minh có khả năng gây ra PALE mạnh mẽ thông qua điều hòa miễn dịch chủ động, cụ thể như:

• Gây stress oxy hóa trong đại thực bào:

  • Rối loạn chuỗi vận chuyển điện tử (ETC) → tăng sản sinh superoxide và hydrogen peroxide (H₂O₂).

  • Ức chế ATF4 → giảm tổng hợp catalase → tích lũy H₂O₂.

• Tăng tổng hợp HOCl qua MPO:

  • H₂O₂ được chuyển hóa thành HOCl nhờ enzym MPO – chất oxy hóa mạnh có khả năng diệt khuẩn nội bào hiệu quả.

  • FQ điều hòa biểu hiện và định vị MPO trong không gian-thời gian nội bào.

• Giảm viêm và bảo vệ mô:

  • FQ điều hòa đáp ứng viêm để giảm tổn thương mô trong khi vẫn tăng hoạt tính tiêu diệt của đại thực bào.

• Tăng cường hiệu quả tiêu diệt vi khuẩn nội bào:

  • Dù ở nồng độ thấp (1/16 MIC), FQ vẫn giúp giảm tải lượng vi khuẩn nội bào (S. aureus, E. coli, B. cereus...) mà không gây độc tế bào.

​

Hình 1. Sơ đồ PALE chống lại các tác nhân gây bệnh vi khuẩn nội bào

3. Ứng dụng PALE trong sử dụng kháng sinh

Hiểu biết về PALE mở ra nhiều hướng tiếp cận mới trong điều trị nhiễm trùng, đặc biệt là các tình huống sau:

• Tăng hiệu quả tiêu diệt vi khuẩn nội bào:

  • PALE cho phép kháng sinh hỗ trợ đại thực bào thanh thải vi khuẩn nội bào – nguyên nhân gây nhiễm trùng dai dẳng và tái phát.

• Hỗ trợ điều trị các chủng kháng thuốc (MDR):

  • Với vi khuẩn đa kháng, PALE cho phép kết hợp liệu pháp điều hòa miễn dịch nhằm phục hồi hiệu quả điều trị của các kháng sinh hiện có.

• Ứng dụng liệu pháp định hướng vật chủ (HDT):

  • PALE là một ví dụ điển hình cho hướng tiếp cận HAC (host-acting compounds), tập trung tăng cường miễn dịch bẩm sinh thay vì chỉ đối đầu trực tiếp với vi khuẩn.

• Tối ưu liều và đường dùng kháng sinh:

  • Mặc dù Cmax trong huyết tương có thể thấp, nhưng nồng độ cao của FQ trong các mô (thận, ruột…) có thể đủ để kích hoạt PALE, từ đó giảm liều và giảm nguy cơ kháng thuốc.

• Định hướng phát triển kháng sinh mới:

  • Việc khai thác PALE làm cơ sở để thiết kế các kháng sinh có khả năng điều hòa miễn dịch bên cạnh tác dụng diệt khuẩn trực tiếp.

Kết luận

PALE là một hiện tượng sinh học đặc biệt, phản ánh sự tăng cường hoạt tính thực bào sau khi tiếp xúc với kháng sinh, kể cả khi nồng độ thuốc đã xuống thấp dưới ngưỡng ức chế vi khuẩn. Các fluoroquinolone như enrofloxacin và ciprofloxacin đóng vai trò nổi bật trong cơ chế này thông qua điều hòa stress oxy hóa, MPO và các yếu tố điều hòa phiên mã của đại thực bào. Việc khai thác và hiểu rõ hơn về PALE sẽ đóng góp vào chiến lược sử dụng kháng sinh hợp lý, nhất là trong bối cảnh gia tăng vi khuẩn kháng thuốc và nhu cầu phát triển các liệu pháp kháng khuẩn hướng miễn dịch.