Phân tích lipophilicity và đặc tính ADME của các dẫn xuất thiadiazole bằng in silico và HPLC

1. Giới thiệu

Nhóm hợp chất (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzene-1,3-diols là các dẫn xuất dị vòng được chứng minh có nhiều hoạt tính sinh học, bao gồm: kháng ung thư, kháng khuẩn và chống viêm. Trong nghiên cứu này, tác giả tập trung vào việc “nghiên cứu tính chất lipophilicity, dược động học dự đoán in silico và đặc tính phân tử”. Lipophilicity (log P, log D) là một trong những thông số quan trọng quyết định khả năng hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ (ADME) của thuốc.

Hình 1. Cấu trúc phân tử của các hợp chất được thử nghiệm (1 – 18)

2. Phương pháp (Methods)

• Thiết kế và tổng hợp: Các dẫn xuất được thiết kế dựa trên khung dị vòng có hoạt tính sinh học cao, sử dụng phản ứng đa bước để tạo ra các cấu trúc mới.

Hình 2. Quá trình phân ly của 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzene-1,3-diol

• Đặc trưng hóa học: Sản phẩm tổng hợp được xác định bằng phổ NMR, HRMS, và IR.
• Đánh giá sinh học: Hoạt tính kháng ung thư được kiểm tra trên nhiều dòng tế bào (ví dụ: HeLa, MCF-7, A549 bằng xét nghiệm MTT).
• Docking mô phỏng: Sử dụng mô hình in silico để khảo sát sự tương tác giữa các hợp chất và protein đích liên quan đến sự phát triển ung thư. 

3. Kết quả

Hình 3. Biểu đồ so sánh giá trị log D_7.4 (thực nghiệm HPLC) và log P (dự đoán in silico) của các hợp chất thiadiazole.

• Các hợp chất thể hiện tính lipophilicity trung bình, với log D_7.4 trong khoảng 0,5 - 2,5.
• Mô hình in silico dự đoán khả năng hấp thu tốt ở ruột non và có tiềm năng thấm qua hàng rào máu não (BBB) ở một số dẫn xuất. Một số dẫn xuất tổng hợp cho thấy hiệu quả ức chế tăng sinh tế bào ung thư vượt trội, với IC₅₀ ở mức micromolar thấp.
• Phân tích SAR (cấu trúc – hoạt tính) cho thấy nhóm thế trên vòng dị vòng và các liên kết hydrogen đóng vai trò quan trọng trong tăng cường hoạt tính.
• Mô phỏng docking chứng minh các phân tử này có khả năng liên kết bền vững tại vị trí hoạt động của enzym/protein liên quan đến quá trình ung thư.
• Đặc biệt, một số hợp chất thể hiện tính chọn lọc cao đối với tế bào ung thư, trong khi ít ảnh hưởng đến tế bào bình thường.

4. Bàn luận

Nghiên cứu này cung cấp thêm bằng chứng cho thấy việc thiết kế hợp lý trên nền dị vòng có thể tạo ra các chất kháng ung thư tiềm năng. Sự kết hợp giữa tổng hợp hóa học – thí nghiệm in vitro – mô phỏng in silico giúp tối ưu hóa hoạt tính và giảm rủi ro trong phát triển thuốc. Đặc biệt, giá trị log P cân bằng cho thấy khả năng hấp thu tốt nhưng không quá kỵ nước, điều này rất quan trọng để duy trì cân bằng giữa hiệu quả sinh học và độc tính. Tuy nhiên, các nghiên cứu sâu hơn về cơ chế phân tử, dược động học và thử nghiệm in vivo là cần thiết trước khi chuyển sang giai đoạn lâm sàng.

• In vitro: kiểm tra trên dòng tế bào ung thư.
• In vivo: đánh giá dược động học và độc tính.

5. Kết luận

Các dẫn xuất (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-benzene-1,3-diols thể hiện:

• Tính lipophilicity phù hợp,
• ADME tiềm năng,
• Khả năng trở thành ứng viên thuốc kháng ung thư đường uống.

Nghiên cứu mở ra hướng đi mới trong phát triển hóa dược dựa trên dị vòng thiadiazole. Các dẫn xuất mới được tổng hợp trong nghiên cứu này cho thấy tiềm năng đáng kể như chất ức chế ung thư. 

Tài liệu tham khảo:

[1]. Studziński, M.; Barańska, K.; Paw, B.; Senczyna, B.; Paszko, T.; Matysiak, J. In Silico and RP HPLC Studies of Biologically Active 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-benzene-1,3-diols. Molecules 2025, 30, 3913. https://doi.org/10.3390/molecules30193913.

[2]. Aniguchi, A.; Hirose, T.; Shimotsuma, M. Retention and Selectivity Differences Due to Molecular Structure of Phenyl–Type Reversed–Phase HPLC Columns. Chromatography 2025, 46, 55 - 61.

[3]. Ciura, K. Modeling of Small Molecule’s Affinity to Phospholipids Using IAM-HPLC and QSRR Approach Enhanced by Similarity-Based Machine Algorithms. J. Chromatogr. A 2024, 1714, 464549.