Ngày 30/01/2025, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) thông báo phê duyệt thuốc Journavx (suzetrigine) của Vertex Pharmaceuticals để điều trị cơn đau cấp tính từ mức độ vừa (moderate) tới nặng (severe) ở người trưởng thành.

Đây là kết quả từ các nghiên cứu thử nghiệm phase II và III so sánh suzetrigine với giả dược ở các bệnh nhân đau cấp tính sau phẫu thuật tạo hình thành bụng (abdominoplasty) và phẫu thuật cắt bỏ u xương bàn chân (bunionectomy), với hiệu quả giảm đau vượt trội của suzetrigine so với placebo. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất ở những người tham gia nghiên cứu dùng suzetrigine là ngứa, co thắt cơ, tăng nồng độ creatine phosphokinase trong máu và phát ban.

Suzetrigine là một thuốc giảm đau non-opiod đầu tiên thuộc một nhóm dược lý mới, với cơ chế tác dụng là ức chế chọn lọc kênh natri phụ thuộc điện thế NaV1.8 (voltage-gated sodium channel – VGSC) ở các tế bào thần kinh cảm giác ngoại biên, ức chế việc truyền tính hiệu đau về tủy sống và não. Việc phê duyệt suzetrigine đánh dấu một cột mốc quan trọng trong việc phát triển các thuốc giảm đau, vì đây là thuốc giảm đau mới nhất được FDA chấp thuận trong hơn 20 năm qua, với ưu điểm là không gây nghiện như các thuốc nhóm opioid, vốn đang gây đau đầu giới chức Mỹ. Và các sách giáo khoa Dược lý chắc phải sớm cập nhật thêm nhóm thuốc này, bên cạnh 2 nhóm thuốc giảm đau kinh điển đã được sử dụng hàng trăm năm qua là NSAIDs và opioid.

Các kênh natri từ lâu đã được biết là một đích tác động dược lý của các thuốc gây tê (như procain, lidocain,…), nhưng sự ức chế kênh natri không chọn lọc đã hạn chế việc sử dụng các thuốc gây tê chỉ cho tác dụng tại chỗ (để tránh các tác dụng phụ toàn thân). Điều này dẫn đến quá trình hơn 20 năm các nhà khoa học tìm kiếm các hoạt chất có khả năng ức chế chọn lọc các kênh natri ở ngoại biên, tập trung vào 3 kênh NaV1.7, NaV1.8 và NaV1.9, trong đó NaV1.7 và NaV1.8 là những kênh ion chính trong dẫn truyền tín hiệu đau, với NaV1.7 khởi tạo tín hiệu đau, và NaV1.8 làm tăng cường các tín hiệu đó.

Năm 2004, nghiên cứu của các nhà khoa học tại Khoa Da liễu, Bệnh viện Đại học Bắc Kinh số 1 và Trung tâm nghiên cứu bộ gen người Quốc gia Trung Quốc đã phát hiện đột biến trong gen SCN9A, mã hóa NaV1.7, trong một gia đình ở Trung Quốc mắc phải một tình trạng hiếm gặp gọi là Erythromelalgia, còn gọi là Bệnh Mitchell hay hội chứng "người bốc cháy" (man on fire). Đột biến này làm tăng truyền cảm giác đau đến não và tủy sống, khuếch đại tín hiệu đau [3]. Ở những người mắc tình trạng này, hơi ấm nhẹ có thể gây ra các cơn đau rát như thiêu đốt. Năm 2006, tại Pakistan, các nhà nghiên cứu phát hiện một đột biến khác trên SCN9A cho tác dụng ngược lại, gây mất chức năng của NaV1.7, làm một cậu bé 10 tuổi hoàn toàn không có khả năng cảm nhận cơn đau. Kết quả là cậu bé có thể đi trên than hồng mà không hề cảm thấy đau [4].

Từ đó đã khởi động một cuộc chạy đua trong ngành dược phẩm để xác định các hoạt chất có thể ngăn chặn NaV1.7. Tuy nhiên, nhiều hãng dược phẩm lớn (AstraZeneca, Genentech, Pfizer) đã thất bại và từ bỏ việc phát triển các thuốc ức chế NaV1.7, vốn có vẻ hứa hẹn trong phòng thí nghiệm, nhưng lại thất bại trong các thử nghiệm lâm sàng, mà nguyên nhân được cho là do các hoạt chất đã thử nghiệm không có đủ tính chọn lọc cần thiết. Biogen đã hủy bỏ việc phát triển chất ức chế NaV1.7, vixotrigine, sau khi có kết quả không mấy khả quan từ một loạt các thử nghiệm giai đoạn II ở một số loại đau thần kinh.

Vào đầu những năm 2000, các nhà khoa học của Vertex Pharmaceuticals là Jesús González và Michael Maher đã thiết kế một hệ thống có tên là E-VIPR (electrical stimulation voltage ion probe reader) cho phép Vertex thử nghiệm nhiều hợp chất tiềm năng hơn và hiệu quả hơn trên các kênh ion. Trong khi các hãng dược khác tiếp tục tập trung vào NaV1.7, Vertex bắt đầu thành công với NaV1.8 và kết quả là sự ra đời của suzetrigine (tên trong các nghiên cứu là VX-548), với khả năng ức chế chọn lọc NaV1.8 cao hơn gấp ít nhất 31.000 lần so với các loại kênh natri khác (bao gồm NaV1.1 đến NaV1.7, và NaV1.9).

Việc FDA chấp thuận suzetrigine là một tín hiệu đáng mừng trong thời điểm nước Mỹ đang bị phủ bóng bởi “đại dịch fentanyl” khiến gần 110.000 người Mỹ thiệt mạng năm 2022, đến mức phải ban bố tình trạng khẩn cấp quốc gia về fentanyl. Cuộc khủng hoảng fentanyl cũng là một trong những nguyên nhân trọng yếu dẫn đến việc Mỹ áp thuế hàng hóa của Canada, Mexico và Trung Quốc, để gây sức ép nhằm yêu cầu các quốc gia này thực hiện các biện pháp mạnh mẽ ngăn dòng chảy fentanyl chết người vào Mỹ.

Tài liệu tham khảo:
1. FDA Approves Novel Non-Opioid Treatment for Moderate to Severe Acute Pain.
2. New Painkiller Could Bring Relief to Millions—Without Addiction Risk: Link
3. Yang Y, Wang Y, Li S, et alMutations in SCN9A, encoding a sodium channel alpha subunit, in patients with primary erythermalgiaJournal of Medical Genetics 2004;41:171-174.
4. Cox, J., Reimann, F., Nicholas, A. et al. An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain. Nature 444, 894–898 (2006).
5. Vertex Announces Positive Results From the VX-548 Phase 3 Program for the Treatment of Moderate-to-Severe Acute Pain: Link
6. FDA Approves Vertex Pharmaceuticals' Suzetrigine for Acute Pain Management: Link